КЛИНИКА НЕРВНЫХ БОЛЕЗНЕЙ им М.И. АСТВАЦАТУРОВА
ВОЕННО-МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ им С.М.КИРОВА
основана в 1897 году
О клиникеДля пациентовДля врачейВозможности клиникиАдрес клиники

Новости

Чтобы руки не болели

У тех, кто много работает за компьютером, часто возникает "синдром запястного канала", или "синдром машинистки" - начинают болеть суставы рук, немеют пальцы.

29.09.2009 00:29

Расстройства сна повышают риск возникновения болезни Паркинсона

У большей половины людей с редкими расстройствами сна возникает такое нейродегенеративное заболевание, как болезнь Паркинсона, сообщили канадские исследователи.

12.05.2009 00:26
ПОИСК ПО САЙТУ

Можем ли мы повлиять на прогрессирование болезни Паркинсона?

Исходя из представлений о способности препарата отсрочить появление тех или иных осложнений заболевания, рассмотрим некоторые известные на сегодня факты. По истечению так называемого «медового месяца» прогрессирование БП начинает проявляться моторными и немоторными флуктуациями. Пациент начинает замечать перед приемом очередной дозы препарата Л-дофа цикличное возобновление симптомов своего заболевания и уменьшение их после приема препарата. Следующим типом моторных осложнений являются непроизвольные движения или дискинезии. В основе их возникновения лежит импульсная нефизиологическая стимуляция дофаминовых рецепторов, связанная с коротким периодом полувыведения Л-дофа и уменьшением буферной емкости стриатума на фоне прогрессирующего снижения плотности нигростриатных аксонов. Это проявляется уменьшением размеров терапевтического «окна» и снижением порога разовой дозы препарата Л-дофа, которая провоцирует их возникновения. Развитие флуктуаций и дискинезий несомненно является новым этапом развития болезни, отражающем ее прогрессирование. Следовательно, препараты, которые могут отодвинуть время их возникновения могут потенциально рассматриваться как средства нейропротекции.

Экспериментальные и лабораторные исследования свидетельствовали о многообещающих перспективах в отношении агонистов дофаминовых рецепторов прамипексола и ропинирола. В целом ряде клинических исследований было показано, что агонисты дофаминовых рецепторов способны достоверно отсрочить время развития флуктуаций и в существенной степени снизить риск развития дискинезий в течение 4-х, 5-ти и 10-ти летнего исследования. (Parkinson Study Group. Dopamine transporter brain imaging to assess the effects of pramipexole vs levodopa on Parkinson disease progression// JAMA. 2002) (Rascol O, et al., 2000.) (Hauser RA, et al., 2007.). Однако при более длительном наблюдении за больными и анализом отдаленных результатов, оказалось, что частота развития инвалидизирующих дискинезий через 6 лет была одинакова независимо от того начинали ли терапию с агониста дофаминовых рецепторов или сразу с препаратов Л-дофа ( Parkinson Study Group CALM Cohort Investigators Long-term Effect of Initiating Pramipexole vs Levodopa in Early Parkinson Disease Arch Neurol. 2009.) Вместе с тем, что терапия агонистом прамипексолом достоверно снижала двигательные осложнения (дискинезии, флуктуации), было установлено увеличение выраженности дневной сонливости по сравнению с больными, получавшими лечение препаратом Л-дофа (P <0.001) и частоты застываний при ходьбе (25.3% в группе леводопы в сравнении с 37.1% в группе прамипексола; р=0.01) (Holloway RG, et al., 2004.) В другом исследовании при анализе результатов, выполненном с поправкой на длительность заболевания и суточную дозу Л-дофа, не было продемонстрировано существенных различий между больными, начинавшими терапию с прамипексола или Л-дофа. (Constantinescu R, et al., 2007.)

К сожалению, при проведении исследования, предполагавшего показать снижение риска развития флуктуация и дискинезий при помощи раннего назначения к препаратам Л-дофа ингибитора КОМТ энтакапона, ожидания не подтвердились (Stocchi F., et al., 2009.). Более того в группе больных, получавших трехкомпонентный препарат Л-дофа дискинезии развивались даже чаще, по сравнению со стандартной формой Л-дофа. Причины отрицательных результатов этого исследования следует детально проанализировать. Это не означает провала концепции постоянной дофаминергической стимуляции, которая получила право на жизнь в конце 80-х годов прошлого века. Возможно, решающими факторами оказались превышение кумулятивной разовой дозы Л-дофа в группе больных, получавших трехкомпонентный препарат, преобладание в этой группе более молодых пациентов, для которых характерно раннее появление флуктуаций и дискинезий. Кроме того, в этом исследовании не проводилась оценка фармакокинетики Л-дофа и, нет уверенности, обеспечивал ли такой режим приема препарата стабильную концентрацию Л-дофа в плазме крови и соответственно в мозге пациентов.

Но если с моторными осложнениями БП существуют медикаментозные направления, снижающие риск их развития, то в отношении деменции до сих пор не существует убедительно доказанного в проспективных двойных слепых плацебо контролируемых исследованиях способа отодвигающего время ее наступления. Более убедительно мы может говорить лишь о способности терапии несколько замедлить темп ее прогрессирования. Вместе с тем существует одно ретроспективное исследование продемонстрировавшее пользу от раннего применения неконкурентного антагониста NMDA глутаматных рецепторов амантадина в отношении сроков развития деменции с момента начала БП. (Inzelberg R, et al., 2006.) Отмечена значимая положительная связь между продолжительностью лечения амантадином в годах и длительностью течения болезни Паркинсона до наступления деменции (коэффициент ранговой корреляции Спирмена, r=0,351; р=0,0001). Возможно именно со способностью амантадина препятствовать нейро- и иксайтотоксическим эффектам, реализующимся через NMDA глутаматные рецепторы связан этот эффект препарата.

Попытки применить другой препарат, снижающий искайтотоксический механизм повреждения нейронов через торможение высвобождения глутамата, не оправдал себя в клинических исследованиях. Такой подход к нейропротекции был осуществлен в исследованиях эффективности и безопасности рилузола – ингибитора высвобождения глутамата и мембранных вольтажзависимых натриевых каналов. Препарат не оказывал существенного эффекта ни в отношении симптомов болезни, ни ее прогрессирования. (Jankovic J, et al., 2002; Braz CA, et al., 2004.) Сохраняется интерес к исследованию нейропротективного потенциала антагонистов NMDA глутаматных рецепторов с быстрой кинетикой - амантадина и мемантина (Литвиненко И.В., Одинак М.М., 2004). Показана их способность индуцировать экспрессию нейротрофических факторов в культуре клетки, обеспечивать выживание нейронов в условиях воспаления, токсических и гипоксических воздействий (Caumont AS, et al., 2006.).

В клинических исследованиях довольно сложно доказать способность препарата реально менять течение болезни, поскольку трудно подобрать абсолютно идентичные группы пациентов, часть больных выбывает из исследования. Вместе с тем, получить такие доказательства возможно. С этой целью был разработан так называемый дизайн исследования с отсроченным стартом.

Исследования с отсроченным стартом проводятся в две фазы. В первой фазе участники исследования случайным образом распределяются в две группы и получают либо активный препарат, либо плацебо. Различия между группами в конце этой фазы могут быть связаны с симптоматическим эффектом. Во второй фазе пациентам обеих групп назначают активный препарат и если эти различия сохраняются или увеличиваются, то это может быть связано с эффектом препарата, меняющим течение заболевания. В этом случае ранняя терапия оказывает замедляет прогрессирование заболевания или обладает нейропротективным действием. Но есть одно «НО» при анализе результатов таких исследований. Нельзя исключить также и то, что если у препарата первоначальный симптоматический эффект выражен настолько, что пациенты могут существенно улучшиться во второй фазе исследования и «догнать» группу больных с ранним началом терапии. То есть, если симптоматический эффект слабый или умеренный, шанс получить меньшее изменение при отсроченном старте выше и показатели основных шкал, оценивающих тяжесть болезни у них будут хуже, а следовательно различия с пациентами, раньше начавшими лечение могут быть более значимыми. Более длительные наблюдения за такими пациентами помогут дать четкий отчет на эти вопросы.

Единственным препаратом, уже широко применяемым в клинической практике и, который продемонстрировал способность замедлять прогрессирование заболевания в клинических исследованиях, является разагилин (Olanow C. W., et al., 2009.). Имеются результаты экспериментальных in vitro и in vivo исследований, подтверждающих способность разагилина проявлять нейропротективный эффект посредством уменьшения оксидативного стресса, митохондриальной дисфункции и апоптоза (Akao Y., et al., 2002.) Следует отметить, что при анализе результатов исследования были получены свидетельства замедления прогрессирования на фоне проведения терапии разагилином не только моторных симптомов, но немоторных нарушений БП. Так, у пациентов группы плацебо через 9 месяцев наблюдения была отмечена большая тяжесть немоторных симптомов, оцененных по динамике суммарного показателя раздела «Повседневные немоторные симптомы» по новой версии шкалы UPDRS, в сравнении с пациентами, получающими разагилин в дозе 1 мг в сутки. Помимо достоверных различий в динамике интегративного показателя немоторных симптомов у
пациентов, получавших плацебо и разагилин, в результате данного исследования была выявлена меньшая тяжесть утомляемости у пациентов, получающих разагилин (Bahroo L.B., et al.,2009).

Большие надежды возлагались исследователями на введение нейротрофических факторов и методы клеточной терапии (Olanow CW, et al., 2008.) В течение последних десятилетий были разработаны и испытаны многочисленные схемы клеточной терапии, основанные на трансплантации донорских клеток (выделенных из эмбриональных и взрослых тканей), использовании мезенхимальных, нейрональных и эмбриональных стволовых клеток человека. Несмотря на прогресс, достигнутый в данной области на уровне экспериментальной части исследований, широкому клиническому применению основанных на клеточной терапии подходов в лечении болезни Паркинсона препятствует ряд важных факторов. Среди них выделяют как этические, так и технологические факторы, а также риски, связанные с безопасностью клеточной терапии. Аденовирус ассоциированный вектор, используемый в качестве переносчика терапевтического агента в головной мозг, сегодня может рассматриваться как новый подход к нейропротективной терапии при БП. Выполненные первые клинические исследования показали безопасность и эффективность этого направления. (Christine CW, et al., 2009).

Анализируя результаты обзора исследований по изучению подходв, меняющих течение БП остается вопрос - почему препараты, продемонстрировавшие убедительные доказательства нейропротекции в эксперименте, оказались неспособными подтвердить свою эффективность в клинических исследованиях? По-видимому, мы не располагаем экспериментальной моделью, точно отражающей этиопатогенез БП. Кроме того, в экспериментальных моделях, как правило, патологический процесс ограничивается повреждение дофаминергических нейронов или нигростриатных путей, а прогрессирование БП связано с распространением нейродегенеративного процесса уже за пределы нигростриатной системы, вовлекающего недофаминергические нейроны и глиальные клетки. Однако уже сегодня мы можем рассчитывать на определенный оптимизм в этом направлении терапии БП, поскольку мы получили первые доказательства способности нового ингибитора МАО Б менять течение заболевания.
 

Назад Далее
Страницы: 1 | 2